Диагностика неравномерности легочной вентиляции методом вымывания азота при множественном дыхании у больных, перенесших COVID-19
Е.В.Крюков (1), О.И.Савушкина (1,2), А.В.Черняк (2) , И.Ц.Кулагина (1)
- Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации: 105094, Москва, Госпитальная пл., 3
- Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства: 115682, Москва, Ореховый бульвар,
Резюме
Целью исследования явилась оценка неравномерности легочной вентиляции (НЛВ) методом вымывания азота при множественном дыха- нии (ВАМД) у больных, перенесших COVID-19, и выявление взаимосвязи индекса легочного клиренса (lung clearance index – LCI) с други- ми функциональными показателями системы дыхания. Материалы и методы. В поперечное исследование включены пациенты (n = 35: 34 (97 %) – мужчины; медиана возраста – 44 года). В рамках обследования выполнялись спирометрия, бодиплетизмография, исследова- ние диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) методом ВАМД, импульсная осциллометрия, оценка одышки с помощью модифицированной шкалы одышки (Medical Research Council Scale – mMRC). Измерение методом ВАМД выполнялось с использованием модуля Easy-One Pro, MBW (ndd Medizintechnik AG, Швейцария). Результаты. Участники исследования были распределе- ны в 2 группы: у пациентов 1-й группы (21 (60 %)) НЛВ не выявлено; у лиц, включенных во 2-ю группу (14 (40 %)), установлена НЛВ. Медиана срока проведения исследований – 72 (47–109) дня от начала COVID-19. Медиана максимального объема поражения легочной ткани в острый период заболевания по данным компьютерной томографии (КТ) (КТmax) – 50 %, на момент проведения исследований – 12 %. В общей группе, а также в 1-й и 2-й группах медианы всех анализируемых показателей сохранялись в пределах нормальных значений, за исключением резонансной частоты (fres) во 2-й группе. Выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами по абсо- лютной частотной зависимости резистанса (R5–R20), площади реактанса (AX), fres. Также выявлены статистически значимые различия по патологическому изменению жизненной емкости легких и объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) (R5–R20) – во 2-й группе отмечен более высокий показатель частоты отклонений. Установлены статистически значимые корреляционные зависимости LCI с соотношением остаточного объема легких к общей емкости легких (R5–R20), АХ, fres, относительной частотной зависимостью рези- станса, КТmax, ОФВ1 и DLCO. Заключение. У 40 % больных, перенесших COVID-19, на 72-й день от начала заболевания выявлена НЛВ, у 23 % – нарушение DLCO, у 11,4 % – обструкция дыхательных путей, у 8,6 % – рестриктивный тип вентиляционных нарушений. Установле- ны корреляционные зависимости LCI и DLCO, показателей спирометрии, бодиплетизмографии, импульсной осциллометрии, КТmax.
Ключевые слова: метод вымывания азота при множественном дыхании, неравномерность легочной вентиляции, COVID-19.
Финансирование: Исследование проводилось без участия спонсоров.
Благодарности. Публикация осуществлена при финансовой поддержке компании ООО «Аспект Медикс», официального дистрибьюто- ра ndd Medizintechnik AG (Швейцария) в России. ООО «Аспект Медикс» не несет ответственности за содержание статьи. В статье выра- жена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании ООО «Аспект Медикс».
Для цитирования: Крюков Е.В., Савушкина О.И., Черняк А.В., Кулагина И.Ц. Диагностика неравномерности легочной вентиляции методом вымывания азота при множественном дыхании у больных, перенесших COVID-19. Пульмонология. 2021; 31 (1): 30–36. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-1-30-36
Метод вымывания азота при множественном дыхании (ВАМД) впервые описан в 1951 г. [1] и в настоящее время является дополнением к стандартным легочным функциональным тестам, т. к. позволяет оценивать объем воздуха, остающегося в легких после спокойного выдоха (функциональная остаточная емкость легких – ФОЕ), и неравномерность легочной вентиляции (НЛВ) посредством расчета индекса легочного клиренса (Lung clearance index, LCI). Метод ВАМД является наиболее чувствительным в отношении выявления ранних функциональных нарушений системы дыхания, обусловленных cтруктурной аномалией мелких дыхательных путей (ДП) [2]. Метод ВАМД хорошо зарекомендовал себя у больных бронхиальной астмой, идиопатическим легочным фиброзом [3], муковисцидозом [4], при которых показатели спирометрии сохраняются в пределах нормальных значений.
Кроме того, при использовании метода ВАМД не требуется высокой кооперации пациента с персоналом и выполняется при спокойном дыхании и фиксированном дыхательном объеме, что дает возможность применять его у лиц всех возрастных групп. Эти преимущества послужили толчком к возобновлению интереса к методу ВАМД.
Патофизиологическое обоснование метода ВАМД основано на том, что архитектоника ДП у здорового человека обеспечивает адекватную вентиляцию, а именно – оптимальное распределение и смешивание вдыхаемого газа с остающимся в легких газом. Суть метода заключается в том, что пациент в течение нескольких минут дышит чистым кислородом, который вытесняет азот, содержащийся в альвеолах. Зная объем выдыхаемого воздуха, начальную концентрацию и конечную концентрацию азота в легких, можно рассчитать ФОЕ и индекс LCI – во сколько раз объем, пропускаемый через легкие во время исследования для очистки их от азота (снижение концентрации азота в конце выдоха до 1 / 40 от начальной концентрации), превосходит ФОЕ [5].
Функциональные исследования системы дыха- ния имеют большое значение для диагностики, лече- ния и реабилитации больных с различной бронхоле- гочной патологией, в т. ч. перенесших COVID-19. По данным литературы и собственных исследований показано, что наиболее частым функциональным отклонением респираторной системы в ранний период выздоровления у таких больных является нарушение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO), значительно реже встречается рестриктивный тип вентиляционных нарушений и еще реже – обструкция ДП [6–8]. Однако данных о нарушении равномерности легочной вентиляции после COVID-19 в доступной литературе не обнаружено.
Целью исследования явилась оценка НЛВ методом ВАМД у больных, перенесших COVID-19, и выявление взаимосвязи LCI с другими функциональными показателями системы дыхания.
Материалы и методы
В обсервационное поперечное исследование включены пациенты (n = 35; 34 (97 %) – мужчины; медиана возраста – 44 года), получавшие лечение в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации по поводу перенесенной новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2.
У 12 (34 %) пациентов отмечены сопутствующие заболевания – гипертоническая болезнь (ГБ) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) (n = 4); ГБ (n = 3); ГБ в сочетании с ишемической болезнью сердца (n = 1); СД2 (n = 1); бронхиальная астма (n = 1); хронический бронхит (n = 1); варикозное расширение вен (n = 1).
По данным компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения, выполненной в острой фазе заболевания, у обследованных выявлены интерстициальные изменения легочной ткани, характерные для SARS-CoV-2. На момент выполнения функциональных исследований системы дыхания, в т. ч. НЛВ, по данным КТ у пациентов выявлены остаточные изменения в легких различной степени выра- женности.
В рамках функционального исследования системы дыхания, которое проводилось за 1 визит, выполнялись форсированная спирометрия, бодиплетизмография, измерение диффузионной способности легких по DLCO, импульсная осциллометрия (ИОС) при помощи оборудования MаstеrSсrееn (Viаsys Hеalthсаre / Erich Jager, Германия) и исследование НЛВ при помощи аппарата EasyOne Pro, MBW Module (ndd Medizintechnik AG, Швейцария).
Все исследования выполнялись с учетом отечественных и международных стандартов [9–13], в т. ч. рекомендаций Российского респираторного общества по проведению функциональных исследований системы дыхания в период пандемии COVID-19 [14].
DLCO оценивалась по угарному газу (СО) методом однократного вдоха с задержкой дыхания посредством анализатора быстрого реагирования (RGA).
Проанализированы следующие показатели:
- спирометрия: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), ОФВ1 / ФЖЕЛ, объемная скорость на кривой поток-объем форсированного выдоха между 25 и 75 % выдыхаемой ФЖЕЛ (СОС25–75);
- бодиплетизмография: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) в спокойном состоянии, общая емкость (ОЕЛ), остаточный объем (ООЛ) легких и их соотношение (ООЛ / ОЕЛ), внутригрудной объем газа (ВГО), емкость вдоха (Евд.), общее бронхиальное сопротивление (Rawобщ).
- диффузионная способность легких: трансфер-фактор СО (DLCO) и его отношение к альвеолярному объему (VA) – DLCO / VA.
- ИОC: резистивное сопротивление (резистанс) при частоте осцилляций 5 (R5) и 20 (R20) Гц; реактивное сопротивление (реактанс) при часто- те осцилляций 5 Гц (Х5), а именно – его отклонение от должного значения ΔX5 = X5долж. – X5факт.; частотная зависимость R: относительная (R5–R20) / R5 и абсолютная (R5–R20); резонанс- ная частота (fres); площадь реактанса (АХ).
- НЛВ (LCI).
Анализируемые данные представлены в виде %долж., которые рассчитаны по формулам Европейского сообщества стали и угля (ECCS, 1993) [15] с учетом пола, возраста и роста пациента. Нижние границы нормы вычислялись по формуле: Должное среднее – 1,64 × SD, где SD – стандартное отклонение от среднего значения.
Перед проведением легочных функциональных тестов у пациентов производилась оценка одышки по модифицированной шкале одышки (Medical Research Council Scale – mMRC) [16].
Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для оценки нормальности распределения переменных применялся W-тест Шапиро–Уилка. Количественные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлены в виде медиан (Ме) и интерквартильного размаха (Q1–Q3), номинативные переменные – как число пациентов (n). Сравнение показателей 2 групп проводилось с применением непараметрического критерия Манна–Уитни для независимых выборок. Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия согласия Пирсона (χ). Корреляционный анализ выполнен с использованием ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Обследованные пациенты общей группы были распределены на 2 группы: 1-ю составил 21 (60 %) больной без НЛВ (LCI ≤ 8,39 [4]); 2-ю – 14 (40 %) пациентов с НЛВ (LCI > 8,39 [4]).
Медиана срока проведения функциональных исследований системы дыхания от начала COVID-19 составила 72 (47–109) дня.
Характеристика пациентов всей группы в целом, а также 1-й и 2-й групп представлена в табл. 1.
По результатам анализа данных, представленных в табл. 1, у обследованных выявлена избыточная масса тела (медиана индекса массы тела – 30 кг / м2). Выраженность одышки по шкале mMRC соответствовала легкой степени. На момент поведения исследования соотношение некурящие / бросившие курить / курящие составило 51/43/6%соответственно.
Медиана максимального объема поражения легочной ткани (КТmax) в анализируемой группе в острый период заболевания составила 50 %, на момент проведения исследований (КТФВД) – 12 %.
Статистически значимых различий по анализируемым показателям не получено, однако стоит отметить, что пациенты 2-й группы были старше по возрасту, у них отмечен больший объем поражения паренхимы легких в острый период заболевания.
Таблица 1. Характеристика пациентов
Примечание: ИМТ – индекс массы тела; КТmax – максимальная площадь поражения паренхимы легких; КТФВД, – площадь поражения паренхимы легких на момент исследования функции внешнего дыхания; mMRC (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale) – модифицированный вопросник Британского медицинского исследовательского совета; NS – статистических различий не выявлено (данные представлены как медиана (нижний-верхний квартили)).
Note: Data are presented as median (lower-upper quartiles).
Таблица 2 Показатели спирометрии, бодиплетизмографии, диффузионного теста, импульсной осциллометрии и вымывания азота
Примечание: ЖЕЛ – жизненная емкость легких; ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; NS – статистических различий не выявлено; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; СОС25–75 – средняя объемная скорость на участке кривой поток–объем форсированного выдоха между 25 и 75 % ФЖЕЛ; ОЕЛ – общая емкость легких; ВГО – внутригрудной объем газа; Евд. – емкость вдоха; ООЛ – остаточный объем легких; Rawобщ. – общее сопротивление дыхательных путей; DLCO – диффузионная способность легких по оксиду углерода; VA – альвеолярный объем; R5–R20 – абсолютная частотная зависимость резистанса; fres – резонансная частота; АХ – площадь реактанса; LCI (lung clearance index) – индекс легочного клиренса; данные представлены как медиана (нижний-верхний квартили).
Note: Data are presented as median (lower-upper quartiles). NS – no statistical differences were found.
Результаты анализа данных функциональных исследований системы дыхания у лиц общей группы, а также 1-й и 2-й групп представлены в табл. 2.
В общей группе, а также в 1-й и 2-й группах медианы всех анализируемых функциональных показателей респираторной системы сохранялись в пределах нормальных значений, за исключением увеличения fres во 2-й группе. Однако у 8 (23 %) пациентов общей группы выявлено снижение показателя DLCO, у 4 (11,4 %) – снижение ОФВ1 / ЖЕЛ (ОФВ1 / ЖЕЛ < 0,7), у 3 (8,6 %) – снижение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОЕЛ. Кроме того, увеличение показателей АХ выявлено у 7 (20 %), R5–R20 – у 5 (14,3 %) пациентов.
Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами выявлены по показателям R5–R20, AХ и fres: во 2-й группе величины перечисленных параметров были выше, ближе к их патологическому отклонению. Кроме того, выявлены статистически значимые различия по патологическому изменению параметров ЖЕЛ (< 80 %долж.), ОФВ1 (< 80 %долж.) и R5– R20 > 0,07 кПа•с / л – во 2-й группе частота откло- нений была выше. При анализе корреляционных связей изучаемых параметров установлены статисти- чески значимые умеренные прямые корреляцион- ные зависимости LCI с показателями ООЛ / ОЕЛ (r = 0,37; p = 0,027), R5–R20 (r = 0,41; р = 0,014), АХ (r = 0,45; p = 0,006) (см. рисунок, А), fres (r = 0,48; p = 0,003), (R5–R20) / R5, % (r = 0,37; p = 0,024), КТmax (r = 0,35; p = 0,037), а также умеренные обрат- ные корреляционные зависимости LCI с показателями ОФВ1 (r = –0,33; p = 0,049) и DLCO (r = –0,47; p = 0,004) (см. рисунок, B).
Рисунок. Корреляционные связи между индексом легочного клиренса и функциональными показателями внешнего дыхания: А – отно- шением остаточного объема легких к общей емкости легких (%долж.); B – трансфер-фактором угарного газа (DLCO); C – абсолютной частотной зависимостью резистанса (R5–R20); D – площадью реактанса (АХ)
Примечание: LCI (lung clearance index) – индекс легочного клиренса; ООЛ – остаточный объем легких; ОЕЛ – общая емкость легких; DLCO – диффузион- ная способность легких по монооксиду углерода; R5–R20 – абсолютная частотная зависимость резистанса; АХ – площадь реактанса.
Обсуждение
В настоящем исследовании выявлено наличие НЛВ в период выздоровления после перенесенной новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, осложненной двусторонним вирусным поражением легких. Следует отметить, что это первая работа, посвященная изучению равномерности распределения легочной вентиляции после перенесенного COVID-19. Интегральным показателем НЛВ является LCI, который был увеличен у 40 % пациентов. По данным литературы известно, что НЛВ является маркером структурных изменений дистальных отделов ДП и увеличивается с возрастом [2]. Кроме того, показано, что оценка величины LCI позволяет диагностировать функциональные нарушения респираторной системы на ранних этапах заболевания органов дыхания, является более чувствительным функциональным показателем, в то время когда параметры спирометрии и бодиплетизмографии сохраняютсв пределах нормальных значений [4]. Продемонстрировано, что LCI статистически значимо коррелировал с DLCO и степенью «воздушных ловушек». Кроме того, обнаружено нарушение DLCO у 23 % больных, нарушение легочной вентиляции – у 20 % (рестриктивный тип вентиляционных нарушений – у 8,6 %, обструктивный – у 11,4 %) пациентов. По данным исследований, посвященных данной теме, продемонстрировано, что нарушение DLCO является наиболее частым функциональным отклонением после COVID-19 в ранний период выздоровления [6–8]. Это обусловлено такими структурными изменениями легочной ткани, как диффузное альвеолярное повреждение и микротромбоз легочных капилляров [7]. Остаточные проявления этих изменений еще сохранялись на момент проведения функционального исследования респираторной системы. Вентиляционные нарушения после COVID-19 по данным спирометрии и бодиплетизмографии выявляются реже [6–8].
Также выполнялось исследование общего сопро- тивления дыхательной системы и ее составляющих с помощью ИОС. По результатам анализа параметров ИОС показано, что частота отклонения от нормы абсолютной частотной зависимости резистанса R5–R20 составила > 0,7 кПа•с / л [17], что является признаком дисфункции мелких ДП [17], и АХ, который характеризует ригидность перифери- ческих отделов легких [18] и в норме не превышает 0,33 кПа / л [19], выше таковых показателей при спирометрии и бодиплетизмографии. Отклонения АХ и R5–R20 выявлены в 20 и 14,3 % случаев соответственно. Кроме того, установлена прямая умеренная корреляционная зависимость параметров R5–R20 и АХ с LCI. Следовательно, можно с определенной степенью уверенности судить о том, что в патологический процесс после перенесенного COVID-19 вовлекается не только паренхима легких, но и дистальные отделы ДП.
Вместе с тем изучение НЛВ после COVID-19 необходимо продолжить на более репрезентативной группе пациентов и в отдаленные периоды после перенесенного заболевания.
Заключение
Таким образом, метод ВАМД целесообразно включить в план обследования пациентов, перенесших COVID-19, с целью выявления и динамического наблюдения остаточных проявлений перенесенного заболевания, прежде всего – структурных изменений дистальных отделов ДП. Кроме того, целесообразно проводить исследование НЛВ у лиц, у которых после перенесенной новой коронавирусной инфекции, протекающей с поражением легких, на фоне жалоб на одышку при незначительных физических нагрузках показатели традиционных функциональных исследований системы дыхания сохраняются в пределах нормальных значений.
Литература
- Becklake M.R. A new index of the intrapulmonary mixture of inspired air. Thorax. 1952; 7 (1): 111–116. DOI: 10.1136/ thx.7.1.111.
- Verbanck S., Thompson B.R., Schuermans D. et al. Ventilation heterogeneity in the acinar and conductive zones of the normal ageing lung. Thorax. 2012; 67 (9): 789–795. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201484.
- Мустафина М.Х., Черняк А.В. Методы вымывания инертных газов: значение в диагностике заболеваний органов дыхания. Практическая пульмонология. 2014; (1): 39–44.
- Черняк А.В., Неклюдова Г.В., Красовский С.А. и др. Метод вымывания азота при множественном дыхании и структурные изменения бронхолегочной системы у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология. 2020; 30 (2): 193–203. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30- 2-193-203.
- Robinson P.D., Latzin P., Verbanck S. et al. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple- and single- breath tests. Eur. Respir. J. 2013; 41 (3): 507–522. DOI: 10.1183/09031936.00069712.
- Савушкина О.И., Черняк А.В., Крюков Е.В. и др. Функциональные нарушения системы дыхания в период раннего выздоровления после COVID-19. Медицинский алфавит. 2020; (25): 7–12. DOI: 10.33667/2078-5631-2020-25-7-12.;
- Huang Y., Tan C., Wu J. et al. Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase. Respir. Res. 2020; 21 (1): 163. DOI: 10.1186/s12931-020- 01429-6.
- Mo X., Jian W., Su Z. et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur. Respir. J. 2020; 55 (6): 2001217. DOI: 10.1183/13993003. 01217-2020.
- Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю. др. Феде- ральные клинические рекомендации Российского рес- пираторного общества по использованию метода спи- рометрии. Пульмонология. 2014; (6): 11–23. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24.
- Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R. et al. Stan- dardization of spirometry 2019 update. An official American Thoracic Society and European Respiratory Society techni- cal statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200 (8): e70–88. DOI: 10.1164/rccm.201908-1590ST.
- Wanger J., Clausen J.L., Coates A. et al. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur. Respir. J. 2005; 26 (3): 511–522. DOI: 10.1183/09031936.05.00035005.
- Smith H., Reinhold P., Goldman M.D. Forced oscillation technique and impulse oscillometry. Eur. Respir. Mon. 2005; 31: 72–105.
- Graham B.L., Brusasco V., Burgos F. et al. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2017; 49 (1): 1600016. DOI: 10.1183/ 13993003.00016-2016.
- Российское респираторное общество. Рекомендации Российского респираторного общества по проведению функциональных исследований системы дыхания в период пандемии COVID-19. Версия 1.1. от 19.05.20. Доступно на: https://spulmo.ru/upload/rekomendacii_rro_ fvd_COVID_19_rev1_1_01062020.pdf
- Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E. et al. Lung vol- umes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Com- munity for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1993; 16: 5–40.
- Brooks S.M. Surveillance for respiratory hazards. ATS News. 1982; 8: 12–16.
- Савушкина О.И., Черняк А.В., Крюков Е.В. Возмож- ности импульсной осциллометрии в диагностике дис- функции мелких дыхательных путей у больных бронхи- альной астмой. Медицинский альянс. 2020; 8 (2): 72–78.
- Lipworth В.J., Jabbal S. What can we learn about COPD from impulse oscillometry? Respir. Med. 2018; 139: 106–109. DOI: 10.1016/j.rmed.2018.05.004.
- Brashier B., Salvi S. Measuring lung function using sound waves: role of the forced oscillation technique and impulse oscillometry system. Breathe. 2015; 11 (1): 57–65. DOI: 10. 1183/20734735.020514.
